O jogo passa-se na cidade de Washington D.C. em 2277, 36 anos após o final do segundo Fallout, num mundo pós guerra, totalmente devastado por uma violenta e devastadora guerra nuclear entre os Estados Unidos e a China. Você é um morador do Vault 101 e precisa de encontrar o seu Pai, que saiu de lá sem dar notícias.
Em 2077, a humanidade estava a beira de um colapso; O Petróleo estava acabando, o Aquecimento Global destruía o planeta e a economia, os recursos naturais terminavam, e uma violenta Epidemia matava milhões de pessoas. Temendo o pior, o governo americano construiu Vaults, uma espécie de abrigos ou cofres construídos dentro de montanhas, para abrigar uma pequena parte da população americana, caso acontecesse uma possível guerra mundial envolvendo armas nucleares. A China então, desesperada pelos últimos pontos de recursos, resolveu invadir o Alasca, mas foi expulsa pouco tempo depois pelos Estados Unidos. Com a derrota em outros conflitos entre os dois países, os Chineses lançaram mísseis nucleares contra os Estados Unidos. O ataque durou apenas 2 horas, mas o suficiente para causar uma monstruosa destruição. A energia libertada pelas bombas percorreu todo o mundo em poucos dias, e contaminou boa parte da água e comida existente no planeta com radiação, matando uma quantidade enorme de pessoas.
Mesmo vivendo em um mundo devastado, muitos humanos ainda continuaram a viver nas ruínas das cidades, em comunidades isoladas ou individualmente. Sem governo e sem ordem, as leis sumiram, e com isso, houve o surgimento de facções, grupos e exércitos militares. Um vírus chamado FEV causou uma mutação descontrolada em alguns humanos; Surgia os Super Mutantes, humanos enormes, verdes ou amarelados,fortes e,na maioria dos casos,pouco inteligentes. Eles se organizaram em uma poderosa facção e se fixaram por vários locais dos Estados Unidos, incluindo em Washington D.C. As poucas espécies de animais que sobreviveram ao ataque nuclear, sofreram mutações, surgindo escorpiões gigantes, moscas gigantes, baratas gigantes, e várias outras espécies novas. Já outros humanos sofreram mutações pela radiação e sofreram deformações físicas e psicológicas, dando origem aos Ghouls. Tornando o mundo num lugar perigoso e sem lei.
Mais de 200 anos depois da guerra Nuclear, 90% dos Vaults não funcionam. Eles foram usados em experiências sociais,a maioria desumanas,que falharam terrivelmente, matando quase todos os seus moradores, obrigando os sobreviventes a saírem e viverem por contra própria. Pela história do jogo, é possível ouvir comentários do tipo "os Vaults nunca foram feitos para proteger as pessoas", implicando o facto de que os EUA construíram-nos apenas para realizar experiências sociais e psicológicas com seus moradores, para observar como a humanidade iria proceder na reconstrução da civilização depois da guerra.
Ainda é possível encontrarmos lugares contendo vegetação "intacta" um desses lugares recebeu o nome de Oasis. Nele encontramos um grupo de sobreviventes denominados TreeMinders.
Fallout 3 é um RPG em primeira pessoa (o jogador vê o mundo pelos olhos do protagonista), com todas as características que distinguem esse gênero. Entre elas: boa customização inicial do personagem, sistema de experiência e evolução do personsagem, armas e armaduras, NPCs, quests e etc. Há opção de jogar-se em terceira pessoa (o jogador vê o personagem).
A definição do personagem é feita baseada em atributos (sistema S.P.E.C.I.A.L., com os atributos 'Strength' ou força, 'Perception' ou percepção, 'Endurance' ou resistência, 'Charisma' ou carisma, 'Inteligence' ou inteligência, 'Agility' ou agilidade e 'Luck' ou sorte), perícias (ou 'Skills', são 13 no total) e vantagens (ou 'Perks', 58 no total), permitindo um alto grau de personalização na construção do personagem.
O combate tem dois métodos de funcionamento: um é simplesmente "point & shoot" ("aponte e dispare", como num FPS, mas com resultado baseado nos atributos, perícias e vantagens) e outro é chamado V.A.T.S. (Vault-tech Assisted Targerting Sistem), no qual o jogo é pausado e o jogador tem a liberdade de escolher com calma qual arma utilizar bem como qual parte do corpo do inimigo deseja atingir (novamente, o resultado final é baseado nos atributos, perícias e vantagens do personagem).
O jogo usa o conceito "open world" (mundo aberto), com pouca linearidade e muita liberdade de exploração. Esse sentimento de liberdade é inclusive incentivado no próprio manual do jogo, que diz: "...o jogo é seu, então jogue-o da maneira que você quiser. Não há uma maneira "correta" de jogar".Apesar do jogo facilitar as coisas para o jogador se ele optar por um caminho moralmente correto como fornecendo companheiros mais forte dentre outras coisas.
O cenário de Fallout 3, "Wasteland", é retratado com toda vividez que um mundo pós-apocalíptico pode ter. Os desenvolvedores conseguiram, principalmente através da iluminação, transmitir ao jogador a sensação de aridez e contaminação radiotiva, provocando uma grande sensação de imersão do jogador no mundo do jogo. Outro fator que contribui para esta sensação de imersão é a moral pós-apocalíptica anômica transparecida nos diálogos com os NPCs.
